Nature重磅：“变废为宝”，肿瘤代谢废物竟可提升免疫治疗效果！（“肿瘤代谢负荷”为实现胰腺癌精准诊治带来新希望）

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本文目录一览：

• 1、Nature重磅：“变废为宝”，肿瘤代谢废物竟可提升免疫治疗效果！
• 2、“肿瘤代谢负荷”为实现胰腺癌精准诊治带来新希望
• 3、肿瘤病人的代谢变化

Nature重磅：“变废为宝”，肿瘤代谢废物竟可提升免疫治疗效果！

在Nature杂志的最新研究报告中，科学家们揭示了一项创新的策略，将肿瘤代谢废物转化为免疫治疗的有力工具。研究发现，通过基因工程改造的抗肿瘤细菌能够在肿瘤微环境中回收并转化肿瘤产生的氨等废物，转化为免疫细胞（如T细胞）所需的营养物质L-精氨酸。这种转化过程促进了免疫反应，特别是对抗肿瘤的T细胞反应。

肿瘤微环境通常缺乏T细胞所需的营养，比如L-精氨酸。过去的研究已经证明，补充这种氨基酸可以增强T细胞的功能。然而，常规的口服或注射方法存在局限性。Canale等人通过将氨转化为L-精氨酸的大肠杆菌（ECN）菌株，设计了一种局部、连续供应的策略，有效地解决了这个问题。这种细菌在肿瘤内繁殖，将氨转化为L-精氨酸，从而激活T细胞，增强其杀伤肿瘤的能力。

实验结果显示，当这种治疗结合了PD-L1抗体的免疫治疗时，抗肿瘤效果显著增强。研究还发现，这种联合疗法不仅可以直接抑制肿瘤生长，还能产生记忆T细胞，使得治疗后的T细胞可以转移至未治疗的肿瘤，进一步抑制肿瘤发展。尽管这项技术还需要进一步的安全性验证，但Canale等人的工作为癌症免疫治疗领域开辟了新的可能性，为解决肿瘤微环境代谢问题提供了创新解决方案。

未来的研究将聚焦于验证这一方法在临床实践中的可行性，这一突破性发现无疑为癌症治疗领域带来了新的希望。

“肿瘤代谢负荷”为实现胰腺癌精准诊治带来新希望

胰腺癌是全球范围内恶性程度最高的消化道肿瘤，其发病率有逐年升高的趋势。过去二十年间，胰腺癌的诊断方法和外科手术技巧都有长足进步。然而，令人沮丧的是，即使经过完整的手术切除，胰腺癌病人预后的改善仍然进展甚微。我们团队通过分析十余年来资料完整的1312例胰腺癌根治性切除病人，发现十年来技术的进步和新药的使用并未显著提高病人的总生存时间（overall survival）。依靠单一根治性手术似乎根本无法改善胰腺癌病人生存。诚如美国肿瘤学权威Blake Cady博士所言 “Biology is King；Selection is Queen；Technical maneuvers are the Prince and Princess”。提示正是因为我们对于肿瘤生物学特性知之甚少，诊断治疗又固守在传统的解剖学基础之上，虽有诊治技术的长足进步，但实则难以“有效”地应用于胰腺癌个体化治疗中来。不难看出，新的评价理念和方法应用于胰腺癌患者诊疗中将无疑会极大推动精确的个体化诊治的发展。
刘亮教授课题组在过去的近10年里，不断尝试从如肿瘤标记物，传统影像学中找到能实现预后预测的方法，取得了瞩目的成果。如：（1）结合术后切除胰腺癌样本内的肿瘤微血管密度（microvascular density）及微血管完整性（microvascular intensity）预测胰腺癌根治性手术疗效。发现除了肿瘤内微血管的密集程度提供癌细胞更加丰富的血性转移渠道外，微血管结构的破坏也是增加胰腺癌转移的重要机制。（2）通过与复旦大学数学系和上海交通大学生物统计系合作，历时两年时间，系统分析近5年274例根治性胰腺癌病人血清学资料及生物样本，同时与局部进展期（257例）和转移性（384例）的胰腺癌病人资料进行回顾性分析，筛选出一组颇具意义的“三阳性”指标：“CEA+/CA125+/CA19-9 ≥1000U/ml”预示胰腺癌手术病人难以从手术获益（Liu et al., Int J Cancer, 2015），首次在术前客观地鉴定出一组“手术不获益”的胰腺癌病人亚群。（2）开展关于胰腺癌微环境的研究，发现肿瘤微环境中的免疫细胞成分及分布能明显预测胰腺癌手术疗效(Wang et al., Ann Surg, 2015)。然而，通过不断探索，并同时结合国外最新的研究报道，我们团队越来越清楚的认识到传统评价方法的局限性，而胰腺癌作为一种异质性极高的肿瘤，相关的预后评价需要在基因组学，蛋白组学以外拓展出新的领域。基于这个认识，刘亮教授课题组还寻找到一种联合肿瘤代谢检测技术PET/CT和血清CA19-9实现的术前预后预测的新方法，此研究也已被国际主流的杂志（Xu et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging，2014）全文收录。该研究所得出的结论肯定了我们以往对于“肿瘤代谢负荷”在胰腺癌术前评价中价值的推测。
“肿瘤代谢”这一概念最早由发现“Warburg效应”的诺贝尔奖获得者Otto Warburg博士于20世纪20年代提出。在后来的几十年里，研究逐渐由肿瘤糖代谢扩展到脂质代谢，蛋白代谢，氨基酸代谢等领域，且不同种类代谢间存在相互转化，完成对于三羧酸循环（TCA）环路的回补过程，为肿瘤的生长提供物质和能量支持。刘亮教授团队通过对最近十余年相关研究的回顾，发现“肿瘤代谢”的相关指标在多种实体肿瘤中都有预测甚至治疗价值。而“肿瘤代谢负荷”很可能成为胰腺肿瘤诊治过程中除TNM分期以外描述，评价的新方法，也被认为是决定肿瘤发生及进展的第4大核心机制。

肿瘤病人的代谢变化

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肿瘤细胞最基本的生物化学特征是恶性增殖、分化不良、侵袭周围组织和转移，瘤细胞的种种恶性表现都有一定的生化过程作为基癌。碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢的异常，最终将导致营养不良。

1、能量代谢异常

能量消耗增加和无效的能量利用，常可导致肿瘤宿主的营养不良。在正常人，摄食减少时基癌代谢率减低，而癌症病人缺乏摄食减少时基癌代谢降低的反应。癌症病人的静息代谢较高，静息代谢率的增加与疾病的进展相平行，而且减少营养物质的摄入[l]。 Shaw等总结代谢率的改变可能依赖于肿瘤的类型。下胃肠道肿瘤的病人趋于正常代谢，而上胃肠道肿瘤的病人代谢率增高。

2、糖代谢异常

生长迅速的癌组织，即使在有氧条件下也表现为糖酵解增加。正常组织所具有的有氧氧化抑制酵解的现象减弱或消失，而代之以酵解抑制氧化。因此，肿瘤细胞合成代谢所需要的能量，很大程度上来自糖酵解。一般情况下，正正常肝脏中由糖氧化供能大约占99％，而酵解供能占1％。癌症病人口服或静脉给葡萄糖后不能耐受而产生高血糖，而且血糖清除延迟，其部分原因可能是由于周围组织对胰岛素的敏感性下降，也可能是由于胰岛素对糖的分泌反应减弱。

3、脂代谢异常

癌症病人的脂代谢变化包括脂肪贮存减少和脂肪动员增加，总体脂肪减少为常见，同时脂肪酸氧化增加。癌症病人在禁食和摄食状态下，内源性贮存脂肪和外源性摄入脂肪的清除率增加，葡萄糖摄入后也不能抑制脂肪分解，而且脂肪酸继续氧化。Wilson等测定了结肠、直肠癌病人脂肪清除率以及手术和TPN对清除率的影响，结果发现多数癌症病人的脂肪清除率增加。在根治术后12周重新测定，多数病人的脂肪清除率接近正常，接受TPN的病人脂肪清除率下降。

4、蛋白质代谢的异常

与肿瘤组织生长旺盛相应的是蛋白质合成代谢的增加和氨基酸分解代谢减弱。癌组织中氨基酸分解代谢减弱，可使氨基酸重新用于蛋白质的合成，此种“再循环”作用可促使肿瘤生长。Egbert等用L-[I-13C]标记亮氨酸亮氨酸作为示踪剂，对15个可切除结肠癌病人肿瘤的蛋/亮氨酸代谢进行研究，同时测定外周组织的蛋白质代谢以及肿瘤和外周组织的20种氨基酸的交换率，在肿瘤中，必需氨基酸和支链氨基酸摄取增高。示踪分析表明，肿瘤有净蛋白潴留，而外周蛋白质丢失。把肿瘤按组织学分组，发现有10种氨基酸包括亮氨酸潴留有明显差异，预后差的肿瘤中净潴留增加，可能是由于肿瘤快速生长，氨基酸需求增加。Tayek等用同系肉瘤或肝癌大鼠进行研究，比较宿主肌肉蛋白质合成及降解率，在肿瘤植入后第18天，大鼠肌肉蛋白质合成下降，但肝蛋白质合成增加，以及总体蛋白质合成净增加。这种代谢可导致机体的营养不良。 初心网

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